山梨医科大学雑誌　第12巻3号　107-118(1997)

＜原著＞脳卒中易発症自然高血圧ラットの心間質線維化に対する
Transforming Growth Factor-β1の関与

尾畑純栄，中村享道，木村英昭，内藤昭貴，
池田佳生，高野　一，田村康二

抄録：（目的）高血圧性肥大心における，圧負荷とレニン-アンジオテンシン系及びtransforming growth factor-β（TGF-β） との関係を明らかにする為にstroke-prone spontaneously hypertensive rats（SHRSP）を用い検討した。（方法）12週齢SHRSPに24週齢まで，1型アンジオテンシンII 受容体拮抗薬カンデサルタン又はヒドララジンを投与し，無治療群及び正常コントロールとしての同週齢 Wistar-Kyoto rats（WKY）群と，収縮期血圧，心室重量体重比，間質及び冠血管周囲の線維化，TGF-β及び fibronectin（FN）の mRNA発現について比較検討を行った。（結果）カンデサルタン，ヒドララジンとも収縮期血圧は同程度で，無治療群より低値であったがWKYよりは高値であった。無治療群では心室重量体重比，間質及び冠血管周囲の線維化，TGF-β，FNの mRNA発現はWKYより高値であり，カンデサルタンはこれら全てを正常化させた。ヒドララジンはTGF-β，FNの mRNA発現及び間質線維化のみ正常化させた。（考察）SHRSPでは，まず圧負荷が組織におけるアンジオテンシンII産生を亢進させ，TGF-β産生亢進を介してFN産生を促進させ，その結果として間質線維化を引き起こすことを示唆している。

キーワード　高血圧性心肥大，アンギオテンシンII 1型受容体拮抗薬，心間質線維化，圧負荷



Role of Transforming Growth Factor-β1 in Cardiac Interstitial Fibrosis of Stroke-prone Spontaneously Hypertensive Rats (SHRSP)

Jun-ei Obata, Takamichi Nakamura, Hideaki Kimura, Akitaka Naitoh,
Yoshio Ikeda, Hajime Takano, and Kohji Tamura

Transforming growth factor-β (TGF-β) induces an increase in extracellular matrix (ECM) production in cultured cardiac fibroblasts. We previously showed that angiotensin II type 1 receptor (AT1) antagonist prevents interstitial fibrosis in the hearts of stroke-prone spontaneously hypertensive rats (SHRSP). To clarify the involvement of TGF-β in interstitial fibrosis of SHRSP, 12-week-old SHRSP were treated with hydralazine (Hyd) or AT1 antagonist, candesartan (Cand) for 12 weeks. Interstitial (interstitial collagen volume fraction; ICVF) and perivascular fibrosis (perivascular collagen area/ luminal area; PVCA/LA) and gene expression for TGF-β and ECM components were examined and compared to those in age-matched untreated SHRSP (nTx) and Wistar-Kyoto rats (WKY). The results of Northern blot were determined by laser densitometry and normalized by the level of GAPDH. ICVF and PVCA/LA were increased in nTx compared to WKY. Both Cand and Hyd decreased ICVF to the WKY level. Cand, but not Hyd, decreased PVCA/LA to the WKY level. Gene expression for TGF-β and ECM components were increased in nTx compared to WKY. Both Cand and Hyd decreased these to the WKY level. These data suggest that hypertension-induced mechanical stress increases gene expression for TGF-β, resulting in upregulation for ECM genes. This appears to be associated with progression of cardiac interstitial fibrosis in SHRSP.

Key words: hypertensive cardiac hypertrophy, angiotensin II type 1 receptor antagonist, cardiac interstitial fibrosis, transforming growth-β1, pressure overload



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